尽管《疯狂农场3美国派78》的某些玩法可能会变得单调，但游戏依然吸引玩家，通过深刻的情感表达和精心设计的故事。游戏中的便条和日记帮助玩家了解不同国家现状，NPC们则拥有独特目标和动机。
游戏的战斗、潜行和解谜玩法因环境设计而更加吸引人。在医学实验室的房梁上躲避阴险的医生，或在瘟疫横行的废墟中探索，这些场景不仅令人印象深刻，也是游戏三条主线剧情的发生地。尽管不同主角的剧情偶尔会有交集，但它们并未完全交织在一起，为玩家提供了多样化的游戏体验。
亚瑟·黑斯廷斯作为首位出场的主角，是一位温文尔雅的男子，他的任务是逃离惠灵顿威尔士并找回自己的兄弟。亚瑟的故事线不仅揭示了社会隐藏的真相，也因其悲伤压抑的天性，让玩家的行为和选择具有了更深的意义。同时，亚瑟的剧情也充当了游戏教程的角色，让玩家逐渐熟悉游戏机制。
萨利·波伊尔与亚瑟形成鲜明对比，尽管来自上层社会，却是体质最弱的主角。她通过化学手段对抗敌人，拥有独特的“生存”机制，使她的故事线充满趣味。萨利的故事中，某些亚瑟故事线的支线任务变成了重要情节，为配角的人物设定增添了深度。
最后出场的奥利·斯塔基，他的解决方法更倾向于使用蛮力，而且玩家还需要时刻注意他的血糖水平，以免出现滑稽的后果。奥利的暴躁性格和独特的需求为他的故事情节增添了变化。
每位主角都有其独特的怪癖、特质、技能和缺陷，每个人的故事都呈现出不同风貌。即便面对相同的问题，每位主角的解决方法都体现了他们的个性。
